Dyslipoproteinémie (dále jen DLP) je metabolické onemocnění, charakterizované nejčastěji zvýšením koncentrace celkového cholesterolu (>5 mmol/l) a/nebo LDL-cholesterolu (>3 mmol/l) a/nebo triacylglycerolů (>2 mmol/l). Dále může být přítomno současné snížení (<1 mmol/l) nebo zvýšení (>1,6 mmol/l) HDL cholesterolu. Nejzávažnějším klinickým důsledkem dlouhotrvající DLP je předčasná manifestace kardiovaskulárních onemocnění, především ICHS.
Prevalence: frekvence hlavních vrozených DLP v populaci je odhadována nejméně na 2% dospělé populace. Poruchou metabolismu lipidů však trpí více než 50% populace České republiky, protože větší část DLP je vyvolána spoluúčastí zevních faktorů, především způsobem stravování, obezitou, nedostatkem fyzické aktivity a kouřením. Část DLP jsou sekundární DLP při jiných akutních či chronických onemocněních.
Do enterocytů tenkého střeva se z lipoidních látek uvolněných trávením resorbuje volný cholesterol, mono- a diacylglyceroly a volné mastné kyseliny. Tato cesta se někdy označuje za cestu exogenní (střevo - cirkulace - játra).
Následuje reesterifikace cholesterolu a reesterifikace mono- a diacylglycerolů mastnými kyselinami. Tyto děje probíhají v enterocytu a jejich produkty vytvářejí jádro chylomikronové částice.
Endogenní triacylglyceroly našeho organismu jsou za normálních okolností esterifikovány v poloze C1 glycerolu palmitovou kyselinou, na C2 stearovou nebo linolovou kyselinou a na C3 olejovou kyselinou. Estery cholesterolu v plazmě obsahují linolovou a linolenovou kyselinu, zatímco buněčné estery cholesterolu obsahují více olejové a palmitolejové kyseliny. Enterocyt syntézuje současně apoproteiny apo A-I, A-II, A-IV a B-48, které spolu s fosfolipidy a s menším podílem volného cholesterolu pokrývají povrch chylomikronu.
Funkčně nejdůležitějším a pro chylomikron typickým apoproteinem je apo B-48.
Přestože na povrchu každého chylomikronu je ho jen jedna molekula, rozhoduje o sekreci chylomikronu z enterocytu do lymfatického řečiště a zůstává v chylomikronu vázán po celou dobu jeho životnosti až do okamžiku, kdy je jako chylomikronový zbytek, "remnant", resorbován jaterním hepatocytem. Na této cestě získává chylomikron od HDL apoproteiny C-II, C-III a apo E (všechny syntézované hepatocytem), dále fosfolipidy a cholesterol. Zisk apo C-II umožňuje interakci mezi triacylglyceroly jádra chylomikronu a lipoproteinovou lipázou vázanou na povrchu cévního endotelu, zvláště v tukové a svalové tkáni.
Tím se uvolňují mastné kyseliny pro potřeby tkáňového metabolismu a jádro chylomikronu se zvolna zmenšuje. Také jeho povrchové součásti, apo C-II, C-III, fosfolipidy a volný cholesterol, se předávají zpět částici HDL a z chylomikronu zbývá "remnant", který je bohatý na apo E a estery cholesterolu, a který je nakonec pohlcen hepatocytem. Mechanismus zachycení chylomikronového remnantu hepatocytem spočívá ve vazbě remnantu, resp. jeho apoproteinu E, na apo E receptory hepatocytu. Tím končí exogenní metabolická cesta a začíná cesta endogenní (játra - cirkulace - periferní tkáně).
Estery cholesterolu slouží v hepatocytu k syntéze žlučových kyselin, obnově membrán a zejména k vlastní jaterní produkci VLDL. Zde vytvořené částice VLDL ("nascent VLDL") jsou bohaté na triacylglyceroly, pocházející z jaterní syntézy, nebo vychytané z cirkulujících lipoproteinů. Velikost nabídky triacylglycerolů rozhoduje o velikosti VLDL.
Úkolem VLDL je, podobně jako u chylomikronů, také poskytovat volné mastné kyseliny uvolněné intenzívní intravaskulární lipolýzou, kterou katalyzuje lipoproteinová lipáza s podporou koenzymů apo C-I a apo C-II. Jádro VLDL se postupně zmenšuje a v závěru se částice zbavuje i apoproteinů C, takže zůstává opět zbytek relativně bohatý na apo E a na estery cholesterolu. Označuje se jako IDL (nebo VLDL remnant) a díky obsahu apo E může být zachycen jak LDL receptorem, tak receptorem pro chylomikronové remnanty. V hepatocytu je IDL za normálních okolností z poloviny kompletně hydrolyzován a z druhé poloviny se tvoří částice LDL.
Lipoprotein LDL je hlavním nositelem cholesterolu v plazmě. Fyziologickou úlohou LDL je tedy zásobování buněk cholesterolem. Buněčné receptory pro LDL, jejichž struktura i funkce je dobře známa (J.Goldstein, M.Brown, Nobelova cena r.1985), rozeznávají apoprotein B-100 na částicích LDL a apo E na částicích HDL a IDL. Zdá se, že neváží VLDL ani IDL pomocí jejich apoproteinů B-100.
Endogenní a exogenní metabolickou cestu propojují přeměny lipoproteinu HDL. Ten se může tvořit jak ve střevě, tak v játrech - vzniká podtřída HDL2.
Teprve ta je schopna být donorem esterů cholesterolu a apoproteinů C a E pro chylomikrony a VLDL. Přenos esterů cholesterolu je katalyzován speciální přenosovou bílkovinou, tzv. cholesterol ester transfer proteinem, CETP. Tato bílkovina má spolu s HDL základní funkci při reverzním transportu cholesterolu, tj. při přenosu cholesterolu uvolněného na periferii (např. rozpadem buněk) do jater, kde je metabolizován a/nebo vyloučen žlučí.
Primární dyslipoproteinémie jsou vrozené poruchy metabolismu lipoproteinů spojené s vyššími, nižšími nebo i normálními koncentracemi lipidů a s výskytem lipoproteinů abnormálního složení nebo s neobvyklou distribucí normálních lipoproteinů.
Sekundární dyslipoproteinémie jsou výsledkem a průvodním jevem jiného onemocnění nebo také důsledkem určitého typu léčby.
Hypolipidémie se nalézají při hypertyreóze, při malabsorpci, při jaterním selhání a u některých malignit.
Podstatně častější a svými následky i klinicky závažnější jsou druhotné hyperlipidémie. Situace může být komplikována tím, že v pozadí sekundárních poruch existuje též primární (vrozená) dyslipoproteinémie. Mezi nejčastější sekundární hyperlipidémie patří diabetická hypertriacylglycerolémie. Je typická pro inzulin dependentní i pro non-inzulin dependentní diabetes mellitus (DM).
Při hypotyreóze je poškozena činnost buněčných receptorů pro LDL a tím i clearance LDL a IDL. Bývá také snížena aktivita LPL. Výsledkem je hyperbetalipoproteinémie a hypercholesterolémie.
U nefrotického syndromu se zvyšuje jaterní syntéza všech bílkovin, mezi nimi také apoproteinu B-100. Zvyšuje se tedy koncentrace LDL a zdá se, že velikost tohoto zvýšení bývá úměrná velikosti ztrát albuminu. Kromě toho vzrůstají VLDL pro snížené odbourávání a někdy klesají HDL tím, že se ztrácejí močí.
Velmi důležitá je znalost sekundárních lékových hyperlipoproteinémií. Objevují se při léčbě tak častými léčivy, jako jsou antihypertenzíva ze skupiny beta-blokátorů a thiazidových antidiuretik, hormonální kontraceptiva, estrogeny, antiepileptika apod.
Ateroskleróza bývá charakterizována jako "různorodá kombinace změn arteriální intimy, která ústí v místní akumulaci lipidů, dalších součástí krve a fibrózní tkáně, provázená změnami v médii cévní stěny".
Ve vztahu lipoidních látek k ateroskleróze se hovoří o tzv. lipidové triádě:
Vysoká koncentrace triacylglycerolů samotných je spíše rizikovým faktorem nekrotizující hemoragické pankreatitidy. Dlouho přetrvávající chylomikronémie vedou k hepatomegalii, ukládání lipidů ve tkáních a ke stavům spojeným se zvýšenou krevní koagulací.
Přímý vztah k rozvoji aterosklerózy a k jejím důsledkům a komplikacím má cholesterol. Riziko onemocnění ICHS i mortalita na ICHS exponenciálně narůstají s rostoucí hladinou celkového cholesterolu v séru. Etiopatogeneze aterosklerózy je multifaktoriální a dosud ne zcela objasněná.
Vznik onemocnění se vysvětluje kombinací dvou hypotéz: hypotézou lipidovou a hypotézou poškození cévního endotelu.
Při vysoké koncentraci proniká LDL zvýšenou měrou do endotelových buněk cévní stěny, do makrofágů a do buněk hladké svaloviny, kde se hromadí. LDL může být příčinou poškození endotelové buňky, podobně jako mechanické, toxické, virové, oxidační a další vlivy (např. homocystein). Na porušeném endotelu se hromadí trombocyty, z nichž se uvolňuje růstový faktor PDGF podporující proliferaci buněk hladké svaloviny cévní stěny. Chemotaktické faktory pocházející z porušeného endotelu atrahují monocyty měnící se na makrofágy. Makrofágy a svalové buňky s vysokou lipoidní náloží (estery cholesterolu) se přeměňují v buňky pěnové. Makroskopicky se změny v cévní stěně projevují nejprve nahromaděním těchto pěnových buněk v intimě velkých cév.
Buňky jsou intaktní i rozpadlé, obklopené uvolněnými lipidy, což se označuje jako tukový proužek. Progrese spočívá v dalším hromadění těchto buněk, v postižení médie cévní stěny, přibývání volně uložených lipidů případně i s krystaly cholesterolu a dále v prorůstání kolagenních fibril. Ložisko, které může uvnitř nekrotizovat a postupně i kalcifikovat, se nazývá fibrózní plát. Prominuje do nitra cévy a menší z nich může až uzavřít.
Multifaktoriálním vznikem aterosklerózy a rozvojem jejích komplikací se rozumí souhra dalších rizikových faktorů. Dělí se na rizikové faktory neovlivnitelné a ovlivnitelné.
Neovlivnitelné: příslušnost k mužskému pohlaví, věk u mužů nad 45 let, u žen nad 55 let, dědičné dyslipoproteinémie.
Ovlivnitelné: kouření, obezita, životní styl a farmakoterapeuticky zvládnutelné choroby (diabetes mellitus, hypertenze).
Bylo prokázáno, že postup aterosklerózy může být výrazně zpomalen.
Za určitých podmínek se dokonce daří zmenšovat již vytvořené menší nekalcifikované fibrózní pláty. Napomáhají k tomu režimová a dietní opatření spojená s vhodnou farmakoterapií hyperlipoproteinémií.
Méně závažnou klinickou manifestací DLP mohou být xantelasma, arcus lipoides cornae, vzácněji šlachové a kožní xantomy. Tyto příznaky se však vyskytují jen u malého procenta nemocných.
V rámci preventivního vyšetření stanovena alespoň koncentrace celkového cholesterolu + vyšetření "HDL-cholesterolu", "VLDL-cholesterolu" a "LDL-cholesterolu".
Vzhledem k tomu, že po dlouhá léta bylo běžně dostupné pouze vyšetření celkového cholesterolu a triacylglycerolů, stalo se zvykem charakterizovat jak výsledky biochemického vyšetření, tak chorobné stavy podle těchto parametrů. Dle současných poznatků víme, že etiopatogenezi choroby a klinický stav lépe charakterizují lipoproteiny.
Vyšetření "HDL-cholesterolu", "VLDL-cholesterolu" a "LDL-cholesterolu" vypovídají přibližně o obsahu cholesterolu v těchto frakcích.
Racionální přístup k indikaci vyšetření lipidového metabolismu spočívá v postupu od jednodušších vyšetření ke složitějším.
K základním vyšetřením, z jejichž výsledků se rozhodujeme o dalších indikacích, patří stanovení triacylglycerolů a cholesterolu (celkového a/nebo HDL).
Následuje elektroforéza, která může odhalit některé patologické lipoproteiny, např. Lp(a), a napomoci k fenotypizaci.
Pouze ve speciálních případech bývá potřebné stanovovat apoproteiny.
Triacylglycerolémie - referenční interval je obvykle do 1.9 mmol/l.
Cholesterolémie - referenční intervaly celkového cholesterolu a cholesterolu v jednotlivých frakcích jsou předmětem stálé diskuse : 4,8 až 6,7 mmol/l
Typizace hyperlipoproteinémií podle WHO:
| Typ WHO | Hlavní hyperlipidémie | Změny na elektroforeogramu | Hyperlipoproteinémie |
|---|---|---|---|
| I | Triacylglyceroly | Akumul. na startu | Chylomikrony |
| II a | Cholesterol | Zvýš. beta lip. | LDL |
| II b | Cholesterol atriacylglyceroly | Zvýš. beta a pre-beta lip. | LDL a VLDL |
| III | Cholesterol a triacylglyceroly | Široký pruh beta lip. | IDL |
| IV | Triacylglyceroly | Pre-beta lip. | VLDL |
| V | Triacylglyceroly | Pre-beta a akumul.na startu | VLDL |
Při izolovaném zvýšení LDL-ch a při kombinované DLP s triglyceridy do 5 mmol/l jsou lékem první volby vždy statiny. Dávku statinu je vhodné titrovat tak, abychom dosáhli cílové hodnoty LDL- 4,5 mmol/l. Při intoleranci statinů je možné použít ezetimib.
Pryskyřice nejsou vždy vhodné (např. u pacienta s dyslipidémií a DM), protože mohou zvyšovat hladinu Tg. Nestačí-li monoterapie statinem k dosažení cílového LDL-ch, je vhodná kombinace statin + ezetimib. Pokud je při léčbě statinem dosaženo cílové hladiny LDL-ch a přetrvává zvýšená hladina triglyceridů a/nebo snížený HDLch, je vhodné přidat do kombinace fibrát. Hladinu triglyceridů snižují také omega 3 mastné kyseliny v dávce 1-2 g denně.
Při izolované hypertriglyceridémii nebo kombinované DLP s hladinou triglyceridů 5-10 mmol/l je základem vždy léčba nefarmakologická (dietou, pohybem).
Farmakoterapii je vhodné zahájit fibráty ke snížení hladiny triglyceridů. Pokud při léčbě fibráty přetrvává vyšší než cílový LDL-ch (nebo non HDL-ch), je indikována kombinace fibrátu se statinem.
Při velmi vysoké hladině triglyceridů > 10 mmol/l jde většinou o sekundární DLP (nedostatečná kompenzace diabetu, alkohol). Riziko pankreatitidy zde převažuje nad rizikem kardiovaskulárních komplikací.
Cílové hodnoty krevní lipidů při léčbě jsou celkový cholesterol < 5 mmol/l, LDL-cholesterol < 3 mmol/l, Triacylglyceroly < 2 mmol/l, HDL-cholesterol > 1 mmol/l.
Po zahájení léčby hypolipidemiky nebo při změně terapie by měla být první kontrola nejdéle po 2 měsících. Při dlouhodobě nastavené, dobře tolerované a neměnící se léčbě mohou být intervaly kontrol krevních lipidů prodlužovány na 6-12 měsíců. Při hodnocení krevních lipidů při dlouhodobé léčbě je důležitější trend hodnot než jednotlivý výsledek.
Jedinci s metabolickým syndromem mají obvykle vysoké kardiovaskulární riziko. Diagnózu tohoto syndromu lze podle US National Cholesterol Education Program (NCEP ATP III) stanovit, jsou-li přítomny 3 a více z následujících faktorů:
Léčba metabolického syndromu spočívá ve změně životního stylu, a to především v redukci hmotnosti a ve zvýšení fyzické aktivity pod dohledem PL nebo specialisty.
Zvýšené hodnoty krevního tlaku, dyslipidemie a hyperglykémie však zpravidla vyžadují i příslušnou farmakoterapii. Kromě antihypertenziv, hypolipidemik a antidiabetik by měly být zváženy následující skupiny leků:
U asymptomatických jedinců s vysokým kardiovaskulárním rizikem je prokázáno, že nízké dávky kyseliny acetylsalicylové mohou snížit riziko kardiovaskulární příhody u diabetiků, nemocných s dobře kontrolovanou arteriální hypertenzí a u mužů.